グルカゴン熟考

近年、糖尿病の病態形成に深く関わっている事が注目されてきている「グルカゴン」という物質があります。

「グルカゴン」とは消化管や膵臓から分泌され、一般的には血糖値を上昇させる作用のあるホルモンとされています。

実は最近の研究では、糖尿病の患者さんは皆多かれ少なかれ高グルカゴン血症、すなわちグルカゴンが分泌され過ぎている現象があるという事がわかり、

インスリンの欠乏もしくはインスリンの作用不足によって起こるとされていた糖尿病の病態は、それ以上にグルカゴンの過剰分泌を正さなければ血糖値のコントロールはできないのではないかという考え方が業界を席巻してきているのです。

その辺りの経緯が詳しく書かれてまとめられている本がありましたので、この度読んでみることにしました。

糖尿病はグルカゴンの反乱だった -インスリン発見後、なぜ未だに糖尿病は克服できないのか 単行本（ソフトカバー） – 2019/4/25
稙田 太郎 (著)

そもそもグルカゴンがここまで注目されるようになった最大のターニングポイントとなったのは、

2011年にアメリカのテキサス大学のRoger H. Unger教授の研究で、遺伝子工学的な処理によってグルカゴンが作用するために必要なグルカゴン受容体を欠損させたマウス（グルカゴン受容体欠損マウス）を使った実験だと思います。

著者の稙田（わさだ）太郎先生は1978年から2年間、そのUnger教授の研究室へ留学された経験をお持ちで、以後も糖尿病を御専門にされている医師の方で論文も多数執筆され、今回の本の中でグルカゴン周りの医学情報を丁寧にまとめておられます。

さて、そのUnger教授の2011年の実験についてですが、このグルカゴン受容体欠損マウスは血糖を上昇させるグルカゴンは血中に存在するものの、それを作用させることができない状況にあるため、血糖値はやや低めで推移しています。

Unger教授はこのマウスを糖尿病にしようとインスリンを分泌する膵臓のβ細胞を全滅させるためにストレプトゾシン（STZ：ブドウ糖と類似構造があり、膵臓β細胞だけを選択的に破壊する物質）という細胞毒を用いて、このマウスのインスリンをほぼゼロの状況へ人為的に持ち込みました。

従来の常識ではインスリンがほぼゼロであれば糖尿病は必発のはずでしたが、このグルカゴン受容体欠損マウスにおいてはなんと正常血糖で推移するようになったというのです。

しかも外からブドウ糖を与えても血糖の異常な上昇が認められなくなったというのです。

この事は、インスリン分泌低下よりもグルカゴン分泌過剰の方が糖尿病の病態に関わっているのではないかという考えを世に示すことになりました。

しかし、普通に考えれば血糖値が正常になったと言えど、グルカゴン受容体欠損などという不自然な事をしたらマウスの成長に悪影響が出そうなものです。

ところが驚くことに、このマウスはグルカゴン受容体が欠損し、インスリン分泌能がほぼゼロにも関わらず、

見かけ上はふつうのマウスと変わらず、元気に動き回り、寿命もふつうのマウスと大差はないのだろうです。

こうなるといよいよグルカゴンをいかにブロックするかという方向に糖尿病治療の流れがシフトするようになってきたというわけです。

これらは少なくとも論文上で確認される事実で、また世界で他の研究者からも追試で確認されており、揺るがしようのない現象であるようです。

しかしこれらが事実だとすれば、私の中に大きな疑問が二つ生じました。

一つは「グルカゴンを遺伝子工学的に完全ブロックすることが健康に寄与するのであれば、人間はもともと有害な機能をわざわざ身体に宿していたということになってしまう。人体がわざわざ有害な機能を内包しているとは考えにくい。はたしてグルカゴンの真の目的とは何なのか」ということです。

もう一つは「普通どんな機能も使い過ぎればやがて廃れていくはず。インスリンの分泌能や作用効率が糖尿病が重症化していくにつれて低下していくのもその自然な流れに沿っている。それなのにグルカゴンは酷使し続けているにも関わらず、糖尿病のどんなステージにおいても分泌亢進（過活動）を保ち続けるのはなぜなのか。」という疑問です。

この二つの疑問をしばらくずっと考えておりました。そしてようやく暫定的な私の中での答えがまとまりましたのでシェアさせて頂きたいと思います。


2つ目の疑問の方が比較的答えやすいので、まずはこちらから行きますが、

グルカゴンは複数ある血糖上昇ホルモンの一つで、他に血糖を上昇させるホルモンとしてはアドレナリン、ノルアドレナリン、コルチゾール、甲状腺ホルモン、成長ホルモンなどが挙げられます。

要するに人体は低血糖にならないようにするためのバックアップシステムを何重にも兼ね備えているということです。

それに対して血糖値を下げるホルモンはインスリンの1種類しかありません。それは人類の長い歴史の中では高血糖にさらされる場面があまりなく、ほとんどは血糖値が低下してしまう状況でそれを克服するために長い時間をかけて構築されてきたからだという説があり、これはよく言われることだと思います。

一方でグルカゴンの研究は2011年にUnger教授のグルカゴン受容体欠損マウスが登場するまでは、なかなか進まなかったという経緯もあります。

なぜならばそのマウス出現以前の研究は、ソマトスタチン、レプチン、GLP-1など種々のグルカゴンの抑制物質を用いて行われましたが、

そうした抑制物質を用いても、それらの物質に多面的な作用があるために、本当にグルカゴンの抑制によって起こった変化なのかどうかの証明が難しかったのと、

α細胞だけを攻撃するように遺伝子工学的な処理を行って毒素を注入しても、ほんの数%α細胞が生き残っただけで通常と変わらないレベルのグルカゴンが分泌されてしまうというので、

なかなか純粋にグルカゴンだけがゼロの状態を作ることが難しかったという理由があったからです。

この状況というのは、逆に言えば「グルカゴン」の分泌機能はそう簡単に失われてほしくない、すなわち「グルカゴン」は人体にとって非常に重要な役割を担っているのではないかという考えを思い起こさせます。

この本の中では「グルカゴンの反乱」と表現されるように、あたかもグルカゴンがやっつけるべき真の敵のように扱われていますが、

はたして本当にグルカゴンは悪い奴なのだろうかという気が私にはしてきます。

もう一つ、私がグルカゴンはとても大事だと思う理由は、グルカゴン自体にバックアップシステムが準備されているという点です。

インスリンの場合は膵臓のβ細胞からしか分泌されることはありませんが、

グルカゴンの場合は膵臓のα細胞以外にも、実は胃にも内分泌細胞があってα細胞と同様のグルカゴンを分泌することがわかっています。

さらに言えば、胃切除後の患者ではブドウ糖負荷試験によるグルカゴンの上昇反応が強いことが分かっています。

普通に考えればグルカゴンを産生する胃の内分泌細胞を胃切除によって失うわけですから、グルカゴンの産生量は少なくなっていそうなものです。

ところが現実は逆で、まるでグルカゴンを失うのを恐れて、他で最大限補おうとしているかの如く、むしろグルカゴンの過剰分泌が引き起こされます。

そのこともグルカゴンのことを身体が大事にしている傍証になるのではないかと私は思います。


ではもしグルカゴンが身体にとって大事なものだとして、

そこまでして失わないように最大限の仕組みが構築されているグルカゴンは、なぜ糖尿病を悪化させるような現象を引き起こしてしまうのでしょうか。

そこで私はインスリンの時にも感じた見え方の違いをグルカゴンにも当てはめてみてはどうかと思いました。

インスリンは血糖を下げるホルモンだと言われていますが、実はそれはあくまでもインスリンの真の目的の付随現象に過ぎなくて、

インスリンの真の目的は血糖値を下げることではなく、エネルギーを身体に取り込むことであるということ、

エネルギーを取りこんだ結果、血糖値が下がっているだけで、血糖値を下げることのみに捉われた私達はインスリンの本質を見落過ごしてしまっているという話があります。

グルカゴンも同様で、血糖値を上げるのは真の目的の付随現象で、その目的を私達が見失ってしまっている可能性がないか
と考えてみるのです。


ここで最初の1つ目の質問に戻ります。グルカゴンの真の目的とは何でしょうか。

まずグルカゴンの生理作用として一般的に言われていることとしては大きく以下の３つです。

①肝臓のグリコーゲンを分解し血糖値を上昇させる
②アミノ酸からの糖新生を促す
③ケトン体産生を促す（脂肪の分解を促進する）

①②はグルカゴンが血糖値を上げるために具体的にやっていること、という事になると思いますが、

③の事実が糖質制限実践者にとっては要注目ポイントです。

今までの私の理解では、ケトン体が産生される時というのは血糖値が十分低い時、基礎インスリン分泌のみで追加インスリンが必要以上に分泌されていない時ということだったのですが、

正直、グルカゴンは血糖値を上げさせるからケトン体産生はどちらかと言えばしにくくなるのではないかと思っていましたが、実際は逆でした。

またケトン体産生は言い方を変えれば脂質代謝の亢進、脂肪の分解が盛んに行われている状況という事になりますので、

グルカゴンはエネルギーを身体に取り込む「同化ホルモン」としてのインスリンとは逆で、エネルギーを身体から取り出すような方向へ代謝を傾けている「異化ホルモン」という側面が見えてきます。

しかしこれではまだグルカゴンの真の目的は見えてきません。何せグルカゴンはタンパク質を摂取するとインスリンと同時に分泌されたりしますので。同化と異化、真逆と思える働きを同時に駆動するなんて、身体は一体何をしようとしているのでしょうか。

もう一つこの問題を考える上で重要なグルカゴンに関する事実があります。それは、

④筋肉にはグルカゴン受容体が存在しない

以前私は75gブドウ糖負荷試験（糖質のみ）、バター負荷試験（脂質のみ）、ササミ負荷試験（ほぼタンパク質のみ）という人体実験を行い、それぞれで食前、30分後、60分後、120分後、180分後、240分後、300分後、360分後の計8回グルカゴンを測定してその推移を観察した過去があります。

その際血糖値の上がる糖質摂取ではグルカゴンは抑制され、血糖値の変化しない脂質摂取ではグルカゴンは横ばいに推移したのですが、

血糖値が変わらないかごく少しだけ上昇するタンパク質摂取でグルカゴンは少しだけ抑制されるのではなく、むしろ著明に上昇するという結果が導き出されました。

この結果をみて、私はグルカゴンは血糖のみならず、明らかにタンパク質に反応しているという事を感じました。しかしその時点ではそれが一体何を意味しているのかわからずにおりました。

一方でタンパク質と言えば筋肉のイメージですが、その筋肉にはグルカゴン受容体は存在していません。

ということは異化作用を起こすグルカゴンの働きは、筋肉にだけは及ばないということを意味しています。

これは肝臓のグリコーゲンを分解したり、アミノ酸から糖新生させるよう肝臓に働きかけるグルカゴンの一連の働きは、

これから筋肉にブドウ糖を使わせようとするための下準備作業であって、

その状況にインスリンも分泌されていることによって、晴れて筋肉へブドウ糖がエネルギー源として取り込まれることになります。

すなわちインスリンとグルカゴンは拮抗しているのではなくむしろ協働して、筋肉にブドウ糖を運びエネルギーを与えるという同じ目的の下に役割を分担しているのではないかと私には思えてきました。

そう考えるとインスリンの作用が減ることによって、筋肉のためのブドウ糖を血管内にまで届ける下準備は済めど、肝心の筋肉への取り込みプロセスがいつまでたっても終わらないため、

グルカゴンはその分泌量を一生懸命増やすことによって、筋肉にエネルギーが取り込まれない困難を何とか克服しようとしているのではないでしょうか。

すなわちグルカゴンの過剰分泌は反乱や暴走などではなく、何とかして困難を克服しようとしている適応反応なのではないかということです。

そう考えればグルカゴンがケトン体も産生していることにも矛盾はありません。グルカゴンはブドウ糖だけでなく、ケトン体をも産生させることによってとにかく筋肉のエネルギー活動体制を万全なものにしようとしているという方向性が見えてきます。

ですが、グルカゴン受容体欠損マウスで証明されたように、グルカゴンをゼロにすると血糖値は正常化するといいます。

しかもβ細胞毒STZでインスリンほぼゼロの状態にしたら、経口的にブドウ糖を与えても血糖値のスパイクさえ起こらないといいます。

普通ブドウ糖を摂取して血糖値のスパイクが起こらない場合はインスリンが適切に分泌され作用した場合に限ります。

ところがこのマウスではインスリンはほぼゼロの状態なので、インスリンのおかげで血糖値スパイクが防がれたという可能性はゼロです。

インスリンがゼロの状態で糖質を摂取しているのに、グルカゴン受容体欠損マウスの血糖値スパイクが起こらないのはなぜでしょうか。このマウスが摂取したブドウ糖は一体どこに消えたというのでしょうか。

ここで私はハッと気づきます。血糖値スパイクは食事中に含まれる糖質が吸収されて引き起こされるものだと思いこんでいましたが、

このマウスで糖質を摂取しているのも関わらず血糖値が上昇しないということは、血糖値スパイクを起こしているのはグルカゴンだということになります。

そして糖新生のような持続運転系のシステムがスパイク状の血糖上昇をきたしているとは考えにくいですので、

血糖値スパイクを引き起こしているのは、グルカゴンによる肝臓からのグリコーゲン分解の仕業だという姿も見えてきました。

食事からの糖質摂取も当然血糖値の上昇に寄与すると思いますが、実はスパイク状に上昇するのではなく緩やかに上昇してくるものなのかもしれません。

しかしそうだとすれば、血糖値スパイクと言えば酸化ストレスの元です。なぜグルカゴンはそんな人体に害となるシステムを持ってしまっているのでしょうか。

それはインスリンが働いていたり、筋肉がきちんと作用している事も前提で行っているグルカゴンの肝臓グリコーゲン分解だからではないかと私は思います。

本来グルカゴンによる肝臓グリコーゲン分解は血糖値スパイクを起こそうと思って起こしている現象ではなく、あくまでインスリンの後押しもあることによって、その後の筋肉の活動をスムーズに行わせるように準備したシステムだったのではないでしょうか。

それが糖質頻回過剰摂取でインスリンがあまりにも頻回過剰に分泌刺激されてしまったために、

前提としていたはずのインスリンがそこまでの耐久力を前提に準備されているシステムではなかったために人生の早期に消耗疲弊してしまい、

本来筋肉へスムーズにエネルギーを渡すために準備していたシステムである肝臓のグリコーゲン分解の迅速性だけが露出し、そこに筋肉活動の乏しさ、すなわちやせや運動不足もあいまってくれば、

グルカゴンにとっては不本意でしょうけれど、反乱とか暴走と称されても仕方のない現象をあたかも引き起こしているとみなされる状況になってしまうように思います。

もっと言えばタンパク質（アミノ酸）は筋肉だけでなく、脳や小腸、肝臓、腎臓など様々な臓器の活動に関わってくる物質です。

グルカゴンの真の目的は筋肉をはじめとした全身の生命活動の根幹を担う部分にエネルギーを利用しやすくする下準備をすることであり、その下準備の成果が活かされるのはインスリンがあってこそ、ということではないかと私は考える次第です。


ただいくつか疑問が残ります。β細胞を細胞毒STZで死滅させたグルカゴン受容体欠損マウスの耐糖能は正常で血糖値スパイクは正常とのことですが、

インスリンゼロなので細胞に取り込めないのに結局ブドウ糖はどこに行ったのでしょうか。

可能性なので、グルカゴンゼロなのでグルカゴンの作用とは逆に肝臓にグリコーゲンとしてめいっぱい溜まるように動いたとか、

脳や小腸、腎臓など他の臓器でゆっくりと消費されたとしか考えられません。

グルカゴンの働きは全身の生命活動エネルギー調達への下準備だと考えれば、あとはインスリン非依存的に消費されるシステムで何とかなっていると考えて矛盾はないかもしれません。

一方でインスリン非依存的と言えば筋肉でのブドウ糖の取り込みですが、β細胞を破壊したグルカゴン受容体欠損マウスでは筋肉筋肉のグリコーゲン量がβ細胞破壊前の1/3に低下しているようです。

さらに同マウスではグルカゴン作用ゼロのせいでケトン体も脂肪酸も低下しているそうです。

つまり筋肉への栄養がブドウ糖もケトン体も脂肪酸もすべて不足している状況にあるはずです。

それなのに同マウスは正常に発育し、元気に動き回るのだそうです。これは一体なぜでしょうか。

これはもうごく少量のブドウ糖、ケトン体、脂肪酸で筋肉は何とかやっていけるものなのだと理解するしかないように私は思います。少なくともマウスでは正常に近い発育に見える経過をたどるわけですから。

グルカゴンの抑制がこれからの糖尿病治療の光のように扱われている昨今ですが、

本日考察してきたような大事な役割がグルカゴンにあるのだとすれば、グルカゴンをブロックしても正常に発育するという実験結果だけは私にとってどうにも納得し難いものでした。

ましてや寿命が正常だというのは本当だろうかと思ってしまいます。もしかしたら普通の運動はできても、負荷のかかる運動はできないマウスになっている可能性などは残されているかもしれません。

もっと言えば、グルカゴン受容体をゼロにしたらインスリンゼロでも正常でいられるという話も俄かに信じ難かったのですが、

これに関しては一つトリックのようなことがありました。実はβ細胞毒STZで処理したマウスのβ細胞は完全にゼロになっていたわけではなかったということが後にわかったそうです。

そこで2016年Neumannらのグループが、グルカゴン受容体だけでなくインスリン遺伝子も欠損させたマウスを誕生させたところ、このマウスは数日以内に亡くなったのだそうです。

従ってグルカゴンゼロにしていても、インスリンゼロでは生きられないという事が実証されたことになるので、その延長戦上にあるUnger教授らのβ細胞を破壊したグルカゴン受容体欠損マウスも耐糖能障害がないだけで決して健康なマウスとは言い難いはずです。

ただ事実を重視して言うならば、グルカゴン分泌は進化の歴史の中でかなり厳重で耐久力の高いシステムとして構築されており、

たとえ欠損したとしても他の臓器やホルモンによって代償される余力を十分に残しているということ、

普通に生活するくらいの筋力はごく少量のブドウ糖、ごく少量のケトン体、ごく少量の脂肪酸で何とか確保できるくらい筋肉はたくましいということ、

そしてグルカゴンはゼロでも生きていくことはできるけれど、インスリンはゼロで生きていくことは絶対にできないのだということが言えるのではないかと思います。


今回はたがしゅうブログ史上、最も骨が折れる複雑な考察となってしまいわかりにくかったことと思います。

最後に簡単にまとめるとするならば、「糖尿病はやはりインスリンの作用不足を発端として引き起こされる現象であり、

その結果、適応反応としてのグルカゴン分泌が過剰に引き起こされて結果的に不利益な血糖値スパイクや持続高血糖が引き起こされてしまった状態だ」ということです。

従って、「グルカゴンを抑える治療アプローチは根本原因を放置したままとりあえずのアンバランスを是正する行為であり、

根本的には再びインスリンが作用できるよう環境を整えること、もしくは筋肉がスムーズにブドウ糖を利用できるように筋肉活動を活発にさせることではないか」と私は考えた次第です。


たがしゅう

関連記事

• 筋肉量少ない人が糖新生しにくい理由 (2018/03/19)