糖化に個人差が生まれる理由

「患者さんが最良の教科書」という言葉がありますが、

臨床現場にいると様々な新しい事に気づく機会に見舞われます。

そして、その想いは糖質制限を知ってからますます強いものになってきています。

例えば、「血糖値が高いとHbA1c（ヘモグロビンエーワンシー；糖化ヘモグロビン）が高くなる」と言いますが、

現場で患者さんを観察し、食生活を詳しく伺っていると、この人はどう考えても糖質過剰の食生活を送っているにも関わらず、HbA1cがほとんど上がっていないという人に出くわす事があります。

先日もそのような高齢女性と出会いましたが、その人はHbA1cが低いですが、骨の著しい変形性関節症性変化をきたしていました。

おそらく「血糖値の上昇がHbA1cに反映されない何らかの条件が存在する」と私は考えています。

本日はこの問題に可能な範囲で切り込んでみたいと思います。 そもそもHbA1cは、赤血球の中の酸素の運び屋であるヘモグロビンが糖化したものの一つだと言われています。

グルコースが非酵素的な糖化経路でヘモグロビンと結合するので、血中グルコース濃度が高ければ高いほど、あるいはヘモグロビンがグルコースに曝される時間が長ければ長いほど、

HbA1cの生成反応は進むので、血糖値とHbA1cの間には正の相関関係があるというのが一般的な説明です。

ところでヒトのヘモグロビンというのは主要成分のヘモグロビンA(95-98%）とそれ以外のヘモグロビンA2(1.5-3.5%)、ヘモグロビンF(0.5%）に分かれます。

そしてヘモグロビンAはさらにHbA0(90%)、HbA1（5-8%）に分れ、このうちのHbA1に何が結合するかで呼び名が変わります。

HbA1にフルクトース1,6-ビスリン酸(FBP）が結合したものをHbA1a1、グルコース6-リン酸(G6P)が結合したものをHbA1a2、ピルビン酸が結合したものをHbA1b、

そしてグルコースが結合したものをHbA1cと呼ぶ、というわけです。

HbA1cというややこしい名前の由来が少し見えてきましたが、このヘモグロビンA1にグルコースが結合するという反応の過程をもう少し詳しくみてみたいと思います。


まずグルコースのカルボニル基という部分とヘモグロビンA1側のβ鎖アミノ基という部分が化学反応を起こし、二重結合という形でつながり、不安定型HbA1cと水(H2O）が生成される反応が起こります。

この反応は可逆的な化学反応なので、不安定型HbA1ｃは条件次第でグルコースが外れて元のHbA1に戻る可能性がある状態です。

その不安定型HbA1cにとある反応が起こることで、安定型HbA1cに変化しこの反応は不可逆的になります。

つまり、一度安定型HbA1cができると、赤血球の寿命は120日と言われていますので、その寿命を達成するまでずっと安定型HbA1cのままです。

血液中に存在する赤血球すべてが生まれたてではないので、平均寿命は単純に考えても60日です。HbA1cが過去1～2ヶ月の平均的な血糖を反映するというのはこのあたりに由来します。

また一般に医療期間で測定されるHbA1cは採血時の血糖値の影響を受けないよう安定型HbA1cの方を測定するようになっています。

そしてそんな不安定型HbA1cを安定型HbA1cに変える反応というのが「アマドリ転移」と言われる反応です。

これは「分子内電子転移」と呼ばれる反応の一つで、水素原子(H+)が転移して物質が不可逆的に変化するという反応のようです。



ここまでを振り返ると、ヘモグロビンA1が不安定型HbA1cになるところまでは、周囲のグルコース濃度に依存する可逆的な化学反応であり、ここまでは誰であっても血糖値が上がりさえすれば必ず起こってくる反応だと思います。

しかしすべての人が血糖値の上昇がHbA1cの上昇に寄与するとは限らないという私の感覚が仮に正しいとするのならば、可能性があるとすれば次のアマドリ転移の段階です。

私は化学にそこまで詳しくはありませんが、もしかしたらこのアマドリ転移の起こりやすさに個人差があるのではないでしょうか。

そう思って、アマドリ転移が起こる条件について説明している資料を探しましたところ、次のような論文を見つけました。

なかなか難しい論文なのですが、私のレベルでわかることは、酸・塩基平衡を現すpHが塩基性条件である時アマドリ転移が高率に起こるということです。

ヒトの細胞内のpHは7.4前後の弱アルカリ性に調整されるよう恒常性維持の方向で働いていますが、

その中での微妙なpHの値の違いによってアマドリ転移の起こり具合に差ができるとすれば、そこに個人差が生まれる余地はあるかもしれません。

またアルカリ性において蛋白の凝集が進むという話もあります。

もしもアマドリ転移で起こる水素原子の転移が蛋白凝集に使われているとすればどうでしょう。血糖の害がHbA1cに反映されないという一つの説明になりうるかもしれません。

ただこの話は化学に詳しくない私の頭の中での考察なので、どうしても推測の域を出ません。

しかし仮に、もしもこの事が正しいと仮定するならば、

糖質制限をすべきは糖尿病だと限定的に解釈している人は考えを改める必要があると思います。

なぜならば、HbA1cが高くなくても、高血糖の害には十分さらされている可能性があるからです。

だから私は、基本的に全ての人に糖質制限の適応があると考えています。

勿論、糖質制限を行うに当たって注意をすべき病態があるのは事実ですが、

そうした病態の多くも元をただせば糖質の害に由来する事が多く、糖質制限＋αの工夫をする事で乗り越えられる壁だと思います。


私達は科学によって発展し、その恩恵を存分に受けてきていますが、

科学でまだ解明しきれていない事は山のようにあると思います。

科学で見える事だけが、現実のすべてではありません。

未解明の問題について私はこれからも考え続けていきたいと思います。


たがしゅう

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