ウイルスと抗ウイルス薬/ワクチンとの関係性を見直す

ヘルペスウイルスやB型肝炎ウイルスのようなDNAウイルスには、対応する抗ウイルス薬が存在する傾向があります。

でもそれは絶対ではありません。ヒトパピローマウイルス（HPV）はDNAウイルスですが、ヒトパピローマウイルス感染症に特異的な抗ウイルス薬はありません。

でもHPVにはご承知のようにワクチンがあります。DNAウイルスだから構造が安定であるが故にワクチンがつくりやすいのかなという感じがします。そう言えばワクチンで唯一撲滅されたことで知られる天然痘ウイルスもDNAウイルスです。こちらがワクチンがあって抗ウイルス薬のないDNAウイルスです。

でも変異を繰り返し、構造が不安定だとされるRNAウイルスでも有効なワクチンが開発されています。麻疹ウイルスやおたふくかぜウイルス（ムンプスウイルス）に対するワクチンがそうです。これらはRNAウイルスに対するワクチンですが、極めて有効性が高いと言われています。

でも一方でインフルエンザや話題のコロナもRNAウイルスによる感染症ですが、これらに対するワクチンは、医学論文の世界はともかく、少なくとも私には有効であるようには到底思えません。それは一般的にはウイルスが変異するせいだと言われています。

またインフルエンザにもコロナにも抗ウイルス薬が開発されていますが、医学論文の世界はともかく、今のところたいして効果的であるようにも思えません。

しかしRNAウイルス相手だと治療薬が作れないのかと言えばそうでもなくて、同じくRNAウイルスであるC型肝炎ウイルスには立派な治療薬があります。はたから見ていてかなり有効性は高いです。

･･･なんか、ややこしいですが、とにかくしっくりと来ません。この辺りの話、DNAウイルスかRNAウイルスかの違いと、ワクチンや治療薬としての有効性の差はどのように理解すればしっくり来るのでしょうか。

ひょっとしたらこの辺りも「ウイルス（病原体）が病気の原因である」という前提を見直すきっかけになるかもしれません。 というわけで今回は、このウイルスと抗ウイルス薬/ワクチンとの関係性を「ウイルスは自己細胞と非自己細胞の中間体である」という私の仮説をベースにして、もっとしっくり来る理解の仕方がないか考察してみたいと思います。

まず、「ウイルスは自己と非自己の中間」という仮説が正しいと仮定すると、抗ウイルス薬というのは多かれ少なかれ自分を攻撃する薬になりえると思います。

ちょうど抗がん剤ががんだけでなく、自己細胞をも攻撃しているような状況とリンクします。ウイルスを殺そうとすれば、それに伴って自己細胞も殺されてしまうという構造があるはずです。

そう考えると、抗ウイルス薬がなかなか開発されないという実情にも合います。抗ウイルス薬を設計しても、試験管の中では理論通りウイルス細胞を殺せても、実際の人間に使うと副作用が多すぎて実用化できないと考えれば、なかなか開発できない理由も無理なく説明できるように思えます。

しかし、だとすればすでに臨床で実際に活用されている抗ウイルス薬はなぜ効いているのでしょうか。これには二つの理由が考えられます。

一つは「非自己性の強いウイルスだけに抗ウイルス薬を作ることができている」、もう一つは「緩く自己細胞を攻撃しているが故に副作用がさほど目立たない」です。

自己か非自己かの判別は免疫学の中では、「MHCクラスⅠ」という分子の働きによって決まると言われています。

「MHCクラスⅠ」は細胞表面に発現する糖タンパク質であることがわかっていますが、「自己」と判断でされる内因性抗原と結合する性質があります。具体的にはウイルスやがんの抗原の一部とMHCⅠは結合します。一方で細菌のような明らかな外来抗原とMHCクラスⅠは結合せず、こちらはMHCクラスⅡと結合します。

この時点で、ウイルスやがんには何らかの「自己」性があることは細胞生物学的に確かめられているといっていい状況に思えますが、従来常識ではそうとは捉えずに「ウイルスやがんによって自己細胞が異常化する」と理解されています。

さて細菌と自己細胞が明確に区別されることを考えますと、非自己性を発揮するためにはその構造物に秩序が保たれている必要性があるように考えられます。

要するにウイルスはシンプルに言えば「遺伝情報（DNA or RNA）」＋「タンパク質」の塊であり、構造物としては細菌に比べて不安定なわけで、その分細菌の方がウイルスよりも「非自己性が高い」と言えそうです。

かたや細菌のように生物としての構造が安定していることだけが非自己性の条件かと言われたらそうではなく、例えば花粉のようにシンプルな構造でも明らかに「非自己性が高い」と言えるものもあります。

そう考えると、「構造物として秩序が保たれていること」と、単純に「自己細胞とどれだけ似ているか」ということが非自己性に関わっているように思えます。

前者は構造の複雑性が問題なのではなく、構造の安定性の方が重要だということを意味しています。細菌と花粉では構造の複雑性はまるで違いますが、ちょっとやそっとのことで「細菌/花粉」以外のものには変わらない「安定性」という意味では共通しています。

がん細胞やウイルスはどうかと言えば、がんはもともと自己細胞出身ですし、ウイルスもまるで示し合わせたかのように自己細胞内の装置を上手に利用します。

でもがんは変形しますし、ウイルスも変異しますから、細菌や花粉に比べて秩序は保たれていないと言えるのではないでしょうか。

一方で、がんもウイルスも「遺伝情報」＋「タンパク質の殻」を持っているという意味では自己細胞と似ています。これが後者の視点です。

花粉にはこの構造がないので完全なる非自己です。でも細菌はこの構造を持っていながらにして「非自己性が高い」存在です。

おそらくはDNAとそこから生み出されるタンパク質の自己細胞との相同性が少ないことが、細菌が「遺伝情報＋タンパク質の殻」という構造を持ちながら非自己性が高いことと関係しているものと思われますが、

細菌の中でもウイルスのように細胞内に寄生する「自己性の高い」細菌も存在していますので、このDNA及びタンパク質の相同性の具合によって「非自己性の高い細菌」から「非自己性の低い細菌」までグラデーションが生まれうるのだと思われます。


さてこのように考えていきますと、RNAウイルスよりもDNAウイルスの方が非自己性が高い可能性が高いということになるのではないかと思います。

だからこそDNAウイルスの方がワクチンも抗ウイルス薬も開発できる可能性が高いと、なぜならばDNAウイルスの方がRNAウイルスよりも非自己性が高いからだ、という話になってきます。

ところがそうなるとこの原則にはみ出してくるのが、RNAウイルスなのに精度の高い抗ウイルス薬を持つC型肝炎ウイルスと、RNAウイルスなのに精度の高いワクチンが実用化されているおたふくかぜウイルスや麻疹・風疹ウイルスといったウイルスです。

C型肝炎ウイルスに抗ウイルス薬が開発できている理由については過去記事で検討しました。その時の考察では「C型肝炎ウイルスはRNAウイルスでありながら未同定の安定的構造があるのではなかろうか」という可能性を提示するに留まっていましたが、これについてはもう一つの可能性を後述します。

その前にRNAウイルスなのに精度の高いワクチンが開発されているというウイルスによる、おたふく風邪、麻疹、風疹といった感染症は偶然か否かいずれもなぜか自然感染で終生免疫がつくとされている感染症ばかりです。

一方で同じように精度が高いワクチンが開発されていると言われているHPVはDNAウイルスですが、何故か他のDNAウイルスのように抗ウイルス薬は開発できていません。

ヘルペスウイルスもB型肝炎ウイルスも、DNAウイルスで精度はともかくワクチンと抗ウイルス薬の両方が開発されています。なぜその調子でHPV感染症への抗ウイルス薬は開発されていないのでしょうか。


このワクチン周りに私は大きな違和感があります。そこで「ウイルスは自己と非自己の中間」という仮説を踏まえてワクチンというものを捉え直してみます。

ワクチンには大きく分けてターゲットにするウイルスそのものの構造を使う「生ワクチンパターン」と、ウイルスの構造そのものを使わない「非生ワクチンパターン」とがあります。後者は不活化ワクチンやトキソイド、コロナで使われ始めた遺伝子ワクチン（mRNAワクチン、ウイルスベクターワクチンなど）も含む概念になります。

ウイルスそのものの構造を使う「生ワクチンパターン」であれば自己性は高い可能性がありますが、構造の一部を用いる「非生ワクチンパターン」を使うのであれば、それはむしろ非自己性が高くて然るべき構造物ということになります。

その意味で非自己を認識させて、その構造物への異物除去反応がスムーズに行われるように事前に練習するというワクチンのコンセプトからすると、後者の方が理にかなっているわけですが、

問題はその構造物がRNAウイルスの場合、変異によってコロコロ変化しうるために練習にならないということがありますし、もう一つは練習になったとしてそれは花粉のような完全なる非自己と頻回接種させているような状況に近いということに注意が必要です。

花粉をある意味で花粉に対する異物除去反応をスムーズに練習させるための経口不活化ワクチンのようなもの（生ワクチンとも捉えられますが）と理解して考えますと、

何度も花粉と接触することで、一部の人に起こる現象はスムーズに異物除去反応が起こるどころか、むしろ過剰に異物除去反応が駆動される皆が「花粉症」と認識しているシステムのオーバーヒートが起こります。

実はこの現象が全員には起こっていない（一部の人だけに起こる）というところも何気に重要で、ここで「構造物だけでは話が決まらない」という要素を垣間見ることができます。

一方で、より自己性の高い「生ワクチンパターン」で接触させたらどうかと言いますと、これはこれではたしてそんなことに何か意味はあるのでしょうか。

だって相手は勝手知ったる「自己」に近い構造物です。そもそも自己ならば排除する必要がないですし、「自己」と接触させてて何を覚えさせようとするのかもよくわかりません。

となると、「生ワクチンパターン」の方は少ない「非自己性」の方に対する異物除去反応を事前に覚えさせる目的がある程度だと思います。

しかし生ワクチンは、ワクチンの歴史を振り返ってみればわかるように、しばしば重大なトラブルを引き起こしています。天然痘に対する種痘はごく一部に「種痘後脳炎」という重大な副反応を起こしますし、2012年まで使われていた経口ポリオ生ワクチンもごく一部にポリオそのものを発症させた歴史が残っています。これも花粉症と同様に一部の人にのみ起こされる現象だというところに注目する必要があります。

そういう一部で起こるトラブルは、煎じ詰めると「自己」と「非自己」区別のシステムエラーであると考えると無理がありません。この場合は大抵の人は生ワクチンの自己性の強さを受けて、身体には軽い炎症が起こる程度で済みますが、

中に少数だけ小さな非自己性を大きく捉えてしまって全身の異物除去反応システム全体のオーバーヒートをきたしてしまう人がいると。そう考えれば肩に打ったワクチンが脳に炎症を引き起こしたり、神経に炎症を起こしたりしたとしても不思議ではないわけです。

という風に考えると、RNAウイルスに対して「生ワクチンパターン」であろうと、「非生ワクチンパターン」であろうとそこにメリットを生じる余地はほとんどないことになります。ターゲットはコロコロ変わりますし、自己に似た物質を当てただけですし。

そうなるとインフルエンザやコロナのようにRNAウイルスに対するワクチンは効かなくて当たり前ということになりますし、むしろ劇的に効いていると言われる「RNAウイルスによるおたふく風邪、麻疹、風疹のワクチン」の方を非常に例外的な存在として効く理由を疑う必要が出てきます。

この例外についても以前の記事で深く考察したことがありますが、一言で言えば「ワクチンで終生免疫がつくという解釈は、社会の高度経済成長により小児期の栄養失調が劇的に解消されたことへの誤解」である可能性が否定できないということです。

つまりおたふく風邪、麻疹、風疹といったRNAウイルス感染症は、主として小児期の栄養失調を背景に引き起こされやすい異物除去システムのオーバーヒートの代表的な表現型であり、「ワクチンが劇的に効いたのではなく、ワクチンが劇的に効いたように見えただけ」だということです。ここがもし正しければ「おたふく風邪、麻疹、風疹だけはRNAウイルスによる感染症なのにワクチンが効く」という矛盾を解消することができます。

そうするとHPVワクチンはどうでしょうか。HPVはDNAウイルスですので、RNAウイルス以上に「自己性が高い」ということになります。

しかもHPVウイルスの場合はウイルス粒子さえ確認されず、ウイルスDNAが子宮頸部の基底細胞内のDNAに組み込まれているという形でしか存在確認ができません。この現象は子宮頸部の細胞とHPVの相性が非常にいいことを意味しており、ここからも「自己性」の高さをうかがうことができます。

となるとRNAウイルスでの「生ワクチンパターン」と同様に、「自己性の高い」HPVワクチンは接触しても意味のない「自己」に触れるという要素がほとんどで、少ない「非自己性」に過剰に反応してしまうという人が稀に出現しうるという構造をとることになります。

そのように考えると、ほとんどのHPVワクチン接種者で何もトラブルは起こらず、ごく少数の人に重篤な副反応を、しかも1年以上経過してから過剰適応反応を引き起こすことがある現実にも矛盾はないわけです。


最後に変異が多いはずのRNAウイルスであるC型肝炎ウイルスに対する抗ウイルス薬が明確に効くことを説明するもう一つの仮説を示します。

「ウイルスが自己と非自己の中間」だと考えれば、RNAウイルスにも「自己性」があるというのは前述の通りですが、

もしC型肝炎への抗ウイルス薬が、この「自己」を緩く攻撃する薬だったとすればどうでしょうか。

C型肝炎の治療薬は「直接作用型抗ウイルス薬(Direct Acting Antivirals；DAA)」、ウイルスを直接攻撃して、治療が上手くいったかどうかも血液検査で「HCV-RNA」を定量し、C型肝炎ウイルスのRNAが血液中に存在していないことを確認できるかどうかが指標となっているので、

C型肝炎の治療薬はウイルスだけを攻撃できる「強い薬」だと思い込んでしまっていた部分がありましたが、

もしも実は「強い薬」ではなく、「緩く自己を攻撃する薬」だったと仮定するとどうでしょうか。

そう考えるとまずこの薬に副作用が少ないという事実に無理がなくなります。その一方で緩い薬だとウイルスRNAが消失することに違和感を生じます。

ただHCVは肝細胞に感染するウイルスです。さきほどのHPVと子宮頸部細胞との親和性と同様に、HCVは肝細胞との親和性が高い、言い換えれば肝細胞にとっての「自己性が高い」RNAウイルスがHCVだとみることができます。

そうなると肝細胞内に定着しているHCVがメインの存在で、血中に漏れ出ているHCV-RNAがサブのような存在となり、どちらも「自己性」が高いという意味では共通しています。

そのような状況に対して、緩く「自己」を攻撃できる「抗ウイルス薬」を投与すると、メインはあまりやられずにサブだけがやられるという結果、すなわち全身の副作用は少なく血中ウイルスは消失するという結果をもたらすことができうるのではないかと考えることができます。

というよりも肝細胞内に組み込まれたHCVは基本的に攻撃対象にならない可能性さえあります。この点は子宮頸部細胞に組み込まれたHPVのウイルスDNAが、HPVワクチンによって産生刺激された抗HPV抗体によって子宮頸部細胞ごと攻撃されない事実とリンクします。

それにC型肝炎治療薬が「緩い」自己攻撃薬だというのも適当に言っているわけではなく、以前の記事でも示しましたようにこの薬の作用機序が「NS5Bに対する阻害薬」であることも「緩い」かもしれないと考える根拠の一つです。

というのも「NS5B」というのは「RNA依存性RNAポリメラーゼ」というウイルスが自分自身を増殖させるために必要な酵素の一部です。

かたやRNA依存性RNAポリメラーゼを完全にブロックする薬は、コロナ治療薬として今までにも注目された「ファビピラビル（商品名アビガン）」や「レムデシビル（商品名ベクルリー）」があります。

酵素を完全にブロックする薬の方が確実にウイルスの息の根を止められそうですが、現実にはこれらの完全阻害薬の方はウイルス感染症に対してさしたる治療効果を示せていません。

この矛盾も抗ウイルス薬がそもそもウイルスを攻撃しているのではなく、主に「自己」を攻撃しているのだと考えれば説明可能です。

このことを踏まえると、最近コロナの飲み薬として米国大手製薬会社のメルクが開発したという「モルヌピラビル」という薬がコロナでの入院・死亡リスクを約3〜5割減らしたというニュースが話題になっていますが、

この「モルヌピラビル」も「RNA依存性RNAポリメラーゼ」の完全阻害薬だということを踏まえますと、この医学論文の結果のような額面通りの効果があるとは思いにくく、

仮に本当に効果があったとしても基本的に「自己」を攻撃しているわけですから、それ相応の副作用があっても不思議ではなく、医学論文にトリックがないかどうかを検証する必要性を強く感じます。鵜呑みにせずに注意観察しましょう。

ちなみにもう一つ話題になっているコロナ治療薬の同じくアメリカの大手製薬会社ファイザーが開発した「パクスロビド」がコロナでの入院・死亡を約9割減らしたというニュースも話題になっています。

こちらは「3C様プロテアーゼ」というウイルスRNAが複製される時にRNAを成熟させる時に必要な酵素の働きを阻害する薬のようです。「RNA依存性RNAポリメラーゼ」に比べると細かい部分に関わっているようなので、C型肝炎治療薬のように緩く「自己」を攻撃する薬と言えるかもしれません。

それゆえにC型肝炎治療に通じる良い成績が出ているのかもしれませんが、医学論文には数字のトリックがあることが多々あるので、結論を真に受けずに、基本的には「自己」攻撃薬としての側面があることを忘れないで注視し続けた方がよいと私は思います。


以上、今回はややこしい内容の記事となり、仮説も多いので恐縮ですが、なるべく現実の事象と矛盾のないように論理を組み立てました。最後に今回の内容をまとめておきます。

・「ウイルスは自己と非自己の中間的存在」という立場に立てば、DNAウイルスは「自己性」が高く、RNAウイルスは「自己性」が低いウイルスである
・「自己性」が高いDNAウイルスに対するワクチンは、ほとんど意味がないが、稀にわずかな非自己性に過剰反応して異物除去システムのオーバーヒートをきたし重篤な有害事象を呈することがある
・「自己性」が低いRNAウイルスに対するワクチンは、RNAが変異しやすいので効きにくいことに加え、同一物質への頻回刺激により異物除去システムのオーバーヒートのリスクを抱えさせる
・故にウイルス感染症に対するワクチンはメリットが少なく、デメリットの大きい行為である
・ウイルス感染症に劇的な効果があるとされている一部のワクチン（HPV、天然痘、ポリオ、おたふく風邪、麻疹、風疹）にはトリックがある可能性がある（別の要因でウイルス感染症が激減したことをワクチンのおかげだと誤認している可能性がある）。
・「自己性」のあるウイルスに対する抗ウイルス薬は原則「自己」を攻撃する薬であり、その開発は基本的にうまくいかない
・例外的にうまくいっている抗ウイルス薬は、「自己」を緩く攻撃する薬である可能性がある（対象とするウイルスが「自己」細胞の遺伝子に組み込まれるくらい「自己」細胞との親和性が高い場合、攻撃さえされない可能性がある）。

以上です。読者の皆さんがウイルスを見直す一助になれば幸いです。


たがしゅう

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