ステロイドの免疫抑制作用は困難を克服させるため

前回の記事で、ステロイドという薬の方向性には大きく2つあるとお話しました。

1．困難を克服するために特定のシステムを通常運転以上に過剰駆動させる
2．生命維持に最優先とされる部位を守り、優先度の低い部位を犠牲にする

しかし一つステロイドの副作用に「易感染性」、すなわち「感染症にかかりやすくなる」というものがあります。

その事実はステロイドの主作用として紹介されている「抗炎症作用」「免疫抑制作用」の裏返しとも言える特徴だと思いますが、

免疫は生命を維持するのに重要なシステムなのに、それを抑制するのが生命維持に役立つなんて矛盾があるように思えますし、

感染症なんて生命にとっての脅威であり、困難な状態の代表格なわけですから、これに立ち向かうための炎症システムを抑えることが困難を克服させようとしているというのにも無理があるように思えます。

今回はこの矛盾を解消できるかどうか、･･･難しい話ですが、頑張って考察しますので是非読んでもらえればと思います。 まずこの「免疫」という言葉、誤解されがちです。

免疫細胞とか、免疫システムなどという言葉があるので、何か特定のシステムだけが働いて免疫力が高い状態が維持されているように思えるかもしれませんが、その認識は違います。

免疫力が高い状態というのは、複数のシステムがバランスよく働いている状態のことを指します。

免疫において主たる役割をはたしているのは確かに免疫細胞ですが、その免疫細胞はまず交感神経系、副交感神経系の影響を受けています。

あるいは勿論、今回のステロイドの影響も受けていますし、ドーパミン、セロトニン、アドレナリンなどの神経伝達物質の影響も受けています。

大きくみれば自律神経系と内分泌系の二つのシステムの影響を受けて免疫というシステムが成立していると言ってよいと思います。

「免疫力が低い状態というのは、こうした複数のシステムのうちのどれかが偏って使われているような状態」のことを意味します。

以前、「免疫力が低い」という状態は「発炎反応と消炎反応のバランスが崩れた状態で引き起こされる」という独自の見解を示しましたが、

「発炎反応>>終炎反応」という状態も、「発炎反応<<終炎反応」という状態も、どちらも「免疫力が低い状態」だということです。

そしてステロイドの過剰投与によって引き起こされる「免疫抑制作用」は、後者の状態を意味しているということになると思います。


さて、ここで視点を少し変えて考えてみます。

ステロイドは免疫細胞に対してはどのような影響をもたらしているのでしょうか。

実は免疫細胞というのはほとんど白血球のことを指し示しています。

白血球には「顆粒球」と「リンパ球」と「単球」とがあります。

正常時のそれぞれの割合としては「顆粒球」が60ｰ70％程度、「リンパ球」が20−40％程度、「単球」が3−6％程度となっています。まずはこれらの詳細について順に説明していきます。

「顆粒球」には「好中球」「好酸球」「好塩基球」とがあります。

「顆粒球」のほとんどは「好中球」で、全体の90%ぐらいを占めています。

「好中球」の働きは細菌や真菌などの外敵の貪食や殺菌です。「炎症」が起こっている部位に集まる性質があり、細菌の成分を認識したり、細菌と抗体との反応で活性化した「補体」という成分を認識することで相手を敵とみなし貪食し、自身の中にある殺菌性酵素などで殺菌するという働きを持っています。

「好酸球」は「顆粒球」の中で2番目に多く、全体の5〜9％程度です。教科書的にはアレルギーや寄生虫感染の時に増加すると説明されていますが、

私は「好酸球」を「何らかの原因で好中球が働けない時の第二部隊だ」という考察をしたことがあります。

そして「顆粒球」の残りの1％程度を占めているのが「好塩基球」となります。

「好塩基球」に関しては、その役割がはっきりとしておらず謎の多い存在です。病院での血液検査でも測定される機会はありますがたいていスルーされる項目です。

しかしアレルギーの病態に関与しているとされる「肥満細胞（マスト細胞）」との類似性が指摘されていて、アナフィラキシーショックとも関わっている可能性がある、などの記載もあり、

そういう意味ではもしかしたらいざという時の第三部隊的な存在とも思えますし、この「好中球」⇒「好酸球」⇒「好塩基球」の順に刺激誘導されるという流れを見ているのかもしれません。

まとめると「顆粒球」は「好中球」を中心に外敵に対処するために活躍しているけれど、「好酸球」や「好塩基球」までが駆り出されるほど過剰に活動するとアレルギーの発症に関わってしまう可能性がある、というところではないかと思います。

次の「リンパ球」については当ブログの過去記事でも詳しく取り上げてきましたが、おさらいです。

「リンパ球」には大きく「Bリンパ球」「Tリンパ球」「NK細胞」の系統があります。

「Bリンパ球」は抗体を産生して外敵を排除する「液性免疫」を司るリンパ球で、「自然免疫」と「獲得免疫」の双方に関わります。

「Tリンパ球」はMHC（主要組織適合遺伝子複合体）という「自己」の認識に関わる分子を手がかりにして「自己」を守り、「異常な自己」を排除する「細胞性免疫」を司るリンパ球で、同じく「自然免疫」と「獲得免疫」の双方に関わります。

そして「NK細胞」は「Tリンパ球」の中の「細胞傷害性Tリンパ球（キラーT細胞）」と働きが似ています。

「細胞傷害性Tリンパ球」がMHCクラスⅠ分子（「自己」の名札）を表面に掲げた「自己」細胞の中の異常を検出してアポトーシスに導いたり、酵素で細胞に穴をあけて排除するのに対して、

「NK細胞」はMHCクラスⅠ分子を表面に出していない「非自己」分子を認識して、アポトーシスさせたり、酵素で細胞に穴を空けたりして排除します。「NK細胞」は「自然免疫」の方にのみ関わります。

「NK細胞」はがん細胞をやっつけることで有名ですが、「細胞傷害性Tリンパ球」と「NK細胞」、いずれもがん細胞とウイルス感染細胞の両方に対処することができます。

「NKT細胞」という両方の性質が合わさったような細胞までいるくらい、二つの系統は働き的に重複する部分があるわけです。

そして、このリンパ球系細胞の過活動状態がアレルギー、自己免疫疾患、サイトカインストームの流れへとつながりうることが以前にも考察した通りです。そしてその流れの主要な指標となっているのがCD4/CD8比でした。

こうして眺めると「リンパ球」の基本的な働きは、細菌や真菌といった明らかな外敵に対しての「顆粒球」とは違って、

「リンパ球」は「ウイルスやがん細胞のような自己の内部環境に異常（無秩序）をもたらす存在を整える機構として働き、過剰に働きすぎてしまうとアレルギーや自己免疫疾患の発症へとつながってしまう」という流れが見えてきます。

どちらも過活動となると、アレルギーにつながりうるという考察へとつながったのは意外な感じがしました。

そして最後に「単球」についてですが、これは「外敵」や「異常な自己」を排除する「顆粒球」や「リンパ球」の働きとは少し違った働きをします。

「単球」は血液の中にいる時は「単球」の形ですが、炎症が起こっている部位を発見すると血管の外に移動すると共に「分化」という構造変化をきたして呼び名が変わります。

最も標準的な分化としては「マクロファージ」または「樹状細胞」と呼ばれるものに変化します。

「マクロファージ」は異物を貪食する細胞というイメージがあるかもしれませんが、それだけではありません。「マクロファージ」も「樹状細胞」も「単球」由来の「抗原提示細胞」というカテゴリーに属する細胞です。

「抗原提示細胞」というのは、異物を取り込むだけではなく、取り込んだ異物を細胞の表面に「抗原」、すなわち排除すべき対象であるということを「提示」し、これを感知する「ヘルパーT細胞」に免疫システムを駆動させる役割を持つ細胞群のことです。

「マクロファージ」と「樹状細胞」はともに「ヘルパーT細胞」を活性化する点は共通していますが、炎症巣の局所で「エフェクターT細胞（異物排除に実効的に働くT細胞及び類似の細胞の総称）」を活性化するのが「マクロファージ」、「抗原」を取り囲んで所属リンパ節へ移動し「ナイーブT細胞（未熟なT細胞）」を活性化させるのが「樹状細胞」という点に違いがあります。

すべての有核細胞は「MHCクラスⅠ」という「自己」の名札を持っていることで、これのある細胞の異常を「細胞傷害性Tリンパ球」に検知してもらったり、これがない細胞を「NK細胞」に排除してもらうことで、「自己」の環境を維持しているわけですが、

「抗原提示細胞」はこの「MHCクラスⅠ」に加えて、「他者」であることを示す名札「MHCクラスⅡ」を持つことによって、「リンパ球」の中で免疫の司令塔たる「ヘルパーT細胞」を駆動してさらに「自己」を保持するシステムを強化する仕組みを動かすことができると、その由来が「単球」だということです。

活性化された「ヘルパーT細胞」はTh1（「自己」細胞に生じた異常を「細胞傷害性Tリンパ球」に処理させる）、あるいはTh2（「他者」と判定された「抗原」に対し「Bリンパ球」を刺激し「抗体」を産生させて処理させる）のいずれかへ分化し、「自己」の環境を守るシステムを強化します。

ちなみにとある教科書には、「Th1＞Th2のバランスの時は、生体防御反応が亢進し過ぎて感染防御やがん化抑制には有利だけど、自己免疫疾患や炎症性疾患の病態が悪化し、Th1＜Th2のバランスの時は生体防御反応が減弱して自己免疫疾患は弱まるけれど易感染性、発がんは増え、アレルギー病態が悪化する」という説明があるのですが、

これは額面通り受け取らない方がよいかもしれません。なぜならばTh1の活性化も、Th2の活性化も、どちらも「生体防御反応」の亢進だと捉えられるからです。

それからヘルパーT細胞の分化はTh1、Th2だけではなく、Th17もあります。Th17は一言で言えば粘膜免疫に重要な役割を果たす形態です。病原体が侵入するのを粘膜レベルで未然に防ぐ働きで、実行部隊として「顆粒球」の中の「好中球」を動かしています。

これらの流れから、「単球」とは、「リンパ球」と「顆粒球」がそれぞれの免疫の役割を果たそうとする際に、よりスムーズに働けるようにする仲介役のような働きをしている存在、ということが理解できるのではないかと思います。

そう考えると、「顆粒球」60ｰ70％、「リンパ球」が20−40％、「単球」3−6％という割合も、なんとなくしっくりくるバランスのように思えます。

「外敵」の排除に6−7割の力を注ぎ、「内部環境」の調整に2−4割の力を残し、残りの1割未満の力で全体がうまく回るように見守っていくような形がデフォルトだということです。

そして「顆粒球」「リンパ球」「単球」のいずれもが互いの連携に用いている物質が「サイトカイン」と呼ばれているということです。


･･･ずいぶん難しい話が続いてしまいましたが、

ここまで見たところで改めてステロイドの免疫細胞への影響についてです。

ネットで見つけた関連資料によれば大きく次の3つの流れがあります。

1．「顆粒球」については、「好中球」の数を増加させるが、「好中球」の分化能・遊走能は低下させる
2．「リンパ球」については、主に「CD4陽性リンパ球（ヘルパーT細胞）」の働きを数と機能を低下させる
3．「単球」については、炎症性サイトカインの産生を抑制する

さて、これらの現象は人体にとって「困難克服」なのでしょうか。それとも「やむを得ず犠牲」なのでしょうか。

この問題を考える時に間違えてはいけないのは、「ステロイド」というものはあくまでも人体の内部環境変化に対して分泌されているのであって、その結果、外部環境がどのようになっているかは考慮には入っていないであろうということです。

つまり結論から言えば、ステロイドの免疫細胞に対して加える変化はやはり「困難克服」です。その結果、細菌が増殖しやすいという外部環境が作られてしまっただけの話です。

より正確に言えば、ステロイド自体は免疫細胞を「困難克服」の方向へ導いているのだけれど、その量が過量になってしまうと結果的に細菌や真菌が増殖しやすい環境になってしまうということです。

なぜそのように思うかというと、まず上記の「顆粒球」「リンパ球」「単球」に対するステロイドの効果は、偏って過剰駆動されている免疫システムの一部を抑制して、免疫のバランスを整えようとする行為に相当するからです。

言い換えれば、「発炎反応>>消炎反応」となって「免疫力が下がってしまった状態」を「発炎反応＝消炎反応」にして「免疫力が高い状態」へ戻そうとしているからです。

実は、ステロイドを投与すると常に免疫力が下がるわけではありません。実際、細菌感染症に対して抗生物質単独で効かない場合に、免疫を下げるはずのステロイドを少しばかり投与して病態を改善させる方法が感染症の治療に用いられることがあります。これをステロイドカバーといいます。

しかしカバーするステロイドの量が多くなりすぎれば、「顆粒球」「リンパ球」「単球」の働きが消失してしまいます。

それが証拠に前述の関連資料にも「低〜中等量のステロイドで末梢血のT細胞が減少、高用量のステロイドで循環するT細胞が枯渇する」という記載が書かれています。

ちなみに、ステロイドによって「顆粒球」が増える現象は免疫システム抑制ではなく、免疫システム亢進ではないかと思われる方もいるかもしれませんが、

血液中に「顆粒球」が増えているということは、「顆粒球」が血管の外にあることが多い炎症の現場に遊走しなくなったという現象の裏返しですから、

ステロイドの免疫細胞に与える大きな3つの影響はすべて、過剰に高まったシステムに対して抑制的に働きかけることでバランスをとろうとしている行為だと理解することができます。

「顆粒球」「リンパ球」「単球」のいずれもが過剰に抑制されることで、「外敵」も排除できず、「異常な自己」も増殖し放題の状況となった結果、細菌感染症もウイルス感染症も増悪しやすい状態が生み出されてしまうということです。

この段階になると「困難克服」ではなく「やむを得ず犠牲」に変わってしまっているわけではなく、細菌の増殖を許すという意図は人体にはなくて、あくまでも「心臓や脳の働きを最優先し、免疫システムは放棄する」という適応変化の結果、そのように細菌が増殖してしまうということです。

逆に言えば、「発炎反応＝消炎反応」となるように使うステロイドを適量にすれば、「ステロイドは免疫力を高める」という効果をもたらすことさえ可能だということです。

このように考えていくと、「サイトカインストームとはリンパ球系細胞の過活動状態のなれの果て」だとする私の考察が別の意味合いを帯びてきます。

サイトカインストームには現時点でステロイド（デキサメタゾン）が最もよい効果をもたらすとされているわけですが、

これが「リンパ球」系だけをピンポイントに抑制する薬であればまだよかったかもしれませんが、

「顆粒球」系も、「単球」系も同時に抑制してしまうことによって、「リンパ球」系の過活動はうまく抑制されたけれど、

「顆粒球」系と「単球」系は過剰抑制されてしまうことで、これまた免疫全体のバランスは整わず、免疫力は低いままの状態になってしまうという構造が見えてきます。

「顆粒球」系と「単球」系が抑制されてもまだ余力を残している場合は、いわゆる「ステロイドが効く」という状態になるのでしょうけれど、サイトカインストームともなるとおそらく「リンパ球」系への偏り具合は相当なものとなってるものと思われます。

それがサイトカインストームという状態に対するステロイドという薬の限界をもたらしているのではないかと私は思います。

「リンパ球」系への偏りとは具体的にはCD4/CD8の「比が低い⇒比が高い⇒絶対数低下」となっていく流れのことです。

「CD8陽性Tリンパ球よりも、CD4陽性Tリンパ球の働きがだんだん強まった末に疲弊していくという流れ」だと言い換えることもできるかもしれません。

「CD4陽性リンパ球」というのは、「MHCクラスⅡを持つ抗原提示細胞」を介した免疫システム、すなわち「他者」を明確に捕まえて処理させるというシステム担当で、「CD8陽性Tリンパ球」は「異常な自己」を処理するシステム担当です。

つまり以前も考察しましたが、「リンパ球」系の偏りとは「他者攻撃システムを稼働させすぎて、他者攻撃システムで異常な自己をも処理しようとしている状態」のことだということです。

では何が「リンパ球」系への偏りを生み出しているのでしょうか。

「他者」と「自己」が区別できなくなるほどに身体を攻撃的反応へと仕向けているストレスです。

そしてそのストレスを是正しようとステロイドというホルモンは自分の身体から分泌されているのです。

だから「易感染性」に導くとされるステロイドの免疫細胞への働きは、もとを正せば「困難克服」のために働いていると私は考える次第です。


たがしゅう

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