酸化ストレスについて学ぶ

2014年1月11日(土)-12日(日)に大阪で開かれた日本病態栄養学会において

私は「疾患と酸化ストレス」というシンポジウムに参加しました。

さまざまな疾患の根本的原因として酸化ストレスの関わりに興味があるからです。

その中で4題、酸化ストレスに関する御発表がありましたが、いずれも興味深い内容でした。

本日はその中で重要だと感じたポイントについて抜粋して紹介したいと思います。 以下赤字は私の講演メモです。

①酸化ストレスの起源は進化の過程で生まれた「酸素」

太古の地球には酸素がなく、嫌気性生物のみの世界だった。
30億年前　ラン藻類シアノバクテリア（植物＋細菌のような生物）が初めて光合成を行った。
この時初めて酸素が作れるようになった。
その後そういうことができる植物が増えて、酸素がメジャーになった。
それによって好気性生物が新たに出現し、ミトコンドリアというものが出来た。

酸素のおかげで生物は進化できたが、同時に酸素は他の分子と違う性質を持っていた。
フリーラジカルは不対電子を持つ。これは不安定。一般的な原子は電子が2個で安定している。
しかも酸素は不対電子を2個も持っている変わった分子。
この性質のおかげでエネルギー産生に重要な役割を持つが、ある意味様々な分子と反応しやすいという特徴。
スーパーオキシド、ヒドロキシラジカルなど
その性質が災いし、「過酸化脂質、DNA障害、タンパク質の異常化」という害ももたらす。

それに対して生物は対抗システムを発展（抗酸化酵素　SOD、カタラーゼ、グルタチオンペルオキシダーゼ）
それ以外にさまざまな抗酸化物質　ビタミンE,C、尿酸ポリフェノールなどを持っている。
酸化反応が亢進すると組織障害を起こす、これが酸化ストレス。
様々な疾患に関連（動脈硬化疾患、癌、慢性腎臓病、認知症、骨粗鬆症、サルコペニア、筋萎縮）

進化の過程で生み出された「酸素」、有用性と有害性を併せ持った「諸刃の剣」という側面があるようです。


②高血糖が酸化ストレスを高めるメカニズム

PKC活性異常も酸化ストレスに関連がある。
血管壁細胞は高血糖にさらされると濃度勾配によって糖が細胞内に入ってくる。
細胞内に入ったグルコースは解糖系に入ってピルビン酸、乳酸↑
全部使うのではなく、一部はエネルギー蓄積。
グリセロールリン酸シャトル⇒アセチルCoA⇒中性脂肪が蓄積　特に血管壁細胞。　
　DAG（ジアセチルグリセロール）＝生理的なPKC活性化因子。

高血糖⇒PKC活性化
PKCには様々なアイソフォームがあるが、その中でもβが特に糖尿病に悪い（参考：PKC阻害剤の開発、研究段階）。
基底膜肥厚、PG代謝異常、血管透過性亢進などを引き起こす

高血糖⇒PKC活性化⇒「NADPH oxidase活性異常」⇒活性酸素・フリーラジカル生成⇒生体内タンパク変化、DNA障害⇒血管障害、という経路が特に重要。
NADPHは本来殺菌の酵素。でも実は血管壁にも存在しているということがわかってきた。
NADPH↑⇒活性酸素↑（＠糖尿病）

高血糖が酸化ストレスをきたすのに「PKC」という酵素が重要な役割を果たす、ということですが、
PKC阻害剤を開発するまえに、高血糖を押さえるということの方が先ではないでしょうか。


③体質性黄疸（Girbert症候群）の人は酸化ストレスに強い

実はビリルビンに非常に強い抗酸化作用があることがScienceに報告されたことがある。
もしかしたら生まれつきビリルビンが高い体質性黄疸（Girbert症候群）の人は、糖尿病になっても血管合併症が少ないのではないか
調べた結果、確かに対象と比べて80％下がった、脳血管障害だけ40％下がった（ただしnが少ないという問題はある）。

では体質性黄疸でなくてもビリルビンが高い方が酸化ストレスに強いのか？
福岡コホート（50～74歳　13000人）で調査。
全員bilを測定。慢性肝炎・肝硬変などを除外。
動脈硬化性疾患との関連を検討。
ビリルビンがあがると、CRPが下がる。
虚血性心臓病、脳梗塞も下がっていく。
特に間接ビリルビンの方が細胞膜を通過することができるので、抑制効果強かった。
糖尿病の罹患率との関連をみてもビリルビンが高い方が少なかった。

ではGirbert症候群の人は長寿なのか？
実は去年2013年に報告が出た。Girbert症候群（一般人口数%に存在）の死亡率23.9/10000/年
　比較対照群49.8/10000/年
　⇒確かに長生きかもしれない。

これは勉強になりました。

体質性黄疸（Girbert症候群）というのは、基本的に無症状もなく、もともと（間接）ビリルビンが高い状態のことなのですが、以前からどういうことなのだろうとなんとなく不思議には思っていたのですが、

酸化ストレスから身を守っているという側面があるのですね。

また酸化ストレスを受け続けると血管に慢性炎症が起こるので、CRPという炎症反応マーカーが微増する場合があります。

ビリルビンが高い人がCRPが下がるということであれば、ビリルビンの抗酸化作用が発揮されているという可能性もありそうです。

ただビリルビンは増やそうと思って増やせるものではないというのが難点ですね。


実は他にももう少し学んだ事があるので、続きは次回の記事をお楽しみに。


たがしゅう

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