ケトン食からビオチン療法まで

『Spilioti M, et al. Evidence for treatable inborn errors of metabolism in a cohort of 187 Greek patients with autism spectrum disorder (ASD). Front Hum Neurosci. 2013 Dec 24;7:858. doi: 10.3389/fnhum.2013.00858. eCollection 2013.

我々は自閉症スペクトラム障害（ASD）に特徴的な症状を呈する187名の小児（男児105名，女児86名：4～14歳）における先天性代謝異常（IEM）の存在についてスクリーニングした．

12名（7%）が尿中3-ヒドロキシイソ吉草酸（3-OH-IVA）の分泌増加を示し，7名の患者でビオチンを補充することで自閉症の症状に軽度から大幅な改善がみられた．また5名の診断は以下の通りであった．2名はLesch Nyhan症候群，2名はコハク酸セミアルデヒド脱水素酵素欠損症，1名はフェニルケトン尿症（2.7%）．

さらなる代謝障害を示唆するIEMとして尿中3-OH-IVAの増加に引き続き血清でメチルクエン酸と乳酸が上昇した2名とブドウ糖負荷試験で異常を示した30名の患者を含めた．後者のグループ30名のうち16名は血清β-ヒドロキシ酪酸(b-OH-b)産生の増加を示し，18名は逆説的に血清乳酸が増加していた．血清b-OH-bが上昇した患者の中の6名はケトン食(KD)の実施後に自閉症症状の改善を示していた．5名の患者はブドウ糖負荷によってケトン体産生が減少していた．

187名の患者のうち12名が非特異的なMRI病理を示した一方で，25名は脳波(EEG)異常を呈した．最終的に家族歴があったのは187名のうち22名（1-2親等に同程度の症状あり）であり，血族が文書化されていたのは12名であった．我々のデータはASD患者へ新しいバイオマーカー（3-OH-IVA）と新しい治療アプローチのためのエビデンスを提供する．

簡潔な一文をtake-home messageとする：ASD患者のギリシャコホートの詳細な代謝スクリーニングによって患者の7%（13/187名）でバイオマーカー（尿中3-ヒドロキシイソ吉草酸と血清b-OH-b）が明らかとなり，ビオチン補給やKD治療を開始することが臨床的に自閉症症状を軽度から高度に改善させる結果となった．』

※3-ヒドロキシイソ吉草酸（3-OH-IVA）：必須アミノ酸の一つ「ロイシン」の中間代謝産物．ロイシンは脱アミノを受けた後，脂肪酸やケトン体に転換されうる「ケト原性アミノ酸」の一つ．
※メチルクエン酸：プロピオン酸代謝産物の一つ．プロピオン酸は最も炭素数の少ない脂肪酸． ケトン食が自閉症の症状改善に有用であったことを報告する論文があったので読んでみました．

上記はアブストラクト（概要）部分の和訳ですが，さらに原文のケトン食のところを深く読んでみると，

自閉症症状のある187名のうち，ブドウ糖負荷試験を行って乳酸とβ-ヒドロキシ酪酸が上昇し，ミトコンドリア機能異常が疑われた16名に対してケトン食を行おうとしたようです．

しかしながら多動性や注意障害がある患児に実際に行うのは困難なようで，結局6名にしか実施できなかったようです．

ただケトン食を実施した6名が6名とも臨床的な改善効果を示し，うち1名は症状が完全に消失していました．

改めて自閉症に対して糖質制限が有効である可能性を確認した次第ですが，

もう一つ気になったのはビオチン補充療法の記載です．

このビオチンとは何か，について学んでみます．

ビオチンは，ビタミンB群に分類される水溶性ビタミンの一種で、ビタミンB7（Vitamin B7）とも呼ばれます．またビオチンは糖代謝，脂肪酸代謝，蛋白質代謝（特にロイシン）のいずれにも関わる補酵素でもあります．

今回の論文では自閉症患者のバイオマーカーにケトン体の一つであるβ-ヒドロキシ酪酸に加えて，尿中3-ヒドロキシイソ吉草酸がマーカーの候補になることを提唱していますが，

3-ヒドロキシイソ吉草酸はケトン体の元となる蛋白質「ケト原性アミノ酸」の一つであるロイシンの中間代謝産物です．

従って3-ヒドロキシイソ吉草酸が高いということは，ケトン体を産み出す生成経路が何らかの原因によって途中でブロックされている可能性が高いということなのです．

それは先天的な酵素活性低下（イソ吉草酸血症；ロイシンの代謝異常を原因とする、珍しい常染色体劣性先天性代謝異常症．米国では25万人に1人）の可能性もありますが，

もう一つの原因がビオチンの欠乏というわけです．

ビオチンはレバーや魚介類，まいたけなどに多く含まれますが，通常は欠乏することはありません．なぜなら普段は腸内細菌が合成してくれているからです．

しかし，例えば抗生物質の乱用などによって腸内細菌叢が乱れた時にビオチン欠乏が起こりえます．

またビオチンは卵の中にも多く含まれますが，卵白中に含まれるアビジンと非常に強く結合しその吸収が阻害されるため、生卵白をあまりにも大量に摂取するによっても欠乏症を生じることがあるそうです（例：1日あたり10個以上の生卵を食用し続ける，など）．

さらにビオチン欠乏は自閉症以外にも様々な難治性疾患や免疫不全をきたす病態とも関わりがあると言われています．

例を挙げると，本態性高血圧症，糖尿病，腎臓病，関節リウマチ，掌蹠膿疱症，アトピー性皮膚炎，気管支喘息，花粉症，膠原病（全身性エリテマトーデス，シェーグレン症候群，ベーチェット病），クローン病，多発性骨髄腫，慢性甲状腺炎，肝硬変，脂漏性湿疹，うつ病，全身脱毛，などなど、非常に多岐に渡ります．

さらにビオチンが欠乏した母親から産まれた胎児は奇形の可能性が高いそうです．

ビオチンは基本的には腸内細菌に作らせれば十分であり食事から摂取する必要はないようです．

しかし年齢を重ねると腸内細菌叢の総菌数が減少し、しかもビオチンを作る善玉菌（ビフィズス菌など）も減少します．

その一方で，ビオチンを食餌にして増殖していく悪玉菌（フェカリス菌など）が増殖していくことが臨床実験によって確認されています．従って年齢が高くなればビオチン欠乏のリスクが上がります．

ビオチンを補充する薬もありますが，それだけでは悪玉菌にエサをやるだけであり，不十分です．ビオチンを補うとともに腸内細菌のバランスを整えてやる必要があります．

そのためには活性酪酸菌（宮入菌：ミヤリサン，ミヤBM錠など）を使えば腸内細菌叢が改善しビオチン欠乏を解消できる可能性があるそうです．

まとめると，

「老化，抗生物質の乱用など」
⇒「ビオチン欠乏」
⇒「ケトン生成経路の途中でブロック」
⇒「ケトン体がうまく産生できない」
⇒「神経保護できない，ミトコンドリア機能異常が起こる，などなど」
⇒「様々な難治性疾患の原因となる」

ということになるでしょう．ケトン食とも深く関係がありましたね．

これだけ重要なビタミンであるにも関わらず，

臨床的にはあまり注目されていないように思えるのが不思議ですが，教訓としては，

「ケトン食がうまくいかない場合にはビオチン欠乏の可能性も考えるべき」

であり、なおかつビオチンを補充する際にはビオチンだけでなく良質の腸内細菌と一緒に補充するということですね．

また一つ勉強になりました．


たがしゅう

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