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結局自然に任せるしかない

category - 医療ニュース
2019/ 09/ 18
                 
先日、グルカゴンNADについてそれぞれ熟考し、力を使い果たしたからなのか、

消耗してしばらく次の記事を書く気力が起きませんでしたが、ぼちぼちペースを取り戻していきたいと思います。

さて、そんなグルカゴンとNADにはどうやら関連があるらしいという医療ニュースがあることに気付きました。

本日はその記事からグルカゴンとNADのつながりについて考えてみたいと思います。

血糖上昇作用を持つホルモン「グルカゴン」が寿命を延長? - 名大が発見
デイビー日高

2011/12/22 8:00
            

(以下、記事より引用)

(前略)

研究グループはグルカゴンを欠損するマウスを作り出して解析を実施。

すると、インスリンの分泌が抑えられ、血糖値が正常に保たれることが確認された。

グルカゴンは主に肝臓に働いてその作用を発揮するため、グルカゴンを欠損するマウスの肝臓における代謝を詳しく解析したところ、

ブドウ糖の代謝に大きな異常は認められない一方で、アミノ酸をエネルギー源として利用する働きが低下
していることが判明したのである。

肝臓の代謝異常を反映して、血中のアミノ酸濃度がおおむね2~4倍増加していることも併せて発見。

糖尿病患者などにおいて血中のアミノ酸濃度は、あまり測定されることはないが、

この成果から、糖尿病患者においてはその重症度や病態によりアミノ酸濃度が変動する可能性があり、

今後は治療方針を検討する上でアミノ酸濃度を測定することが重要となる可能性があるといえる結論となった。

さらに、グルカゴンを欠損するマウスでは「ニコチンアミド」(以前は、「ビタミンB3」と呼ばれた、炭水化物やタンパク質からエネルギーを生みだす家庭で必要な成分の原料となる、「ナイアシン」の1種)を分解する働きが弱くなることも確認。

ニコチンアミドは寿命延長を促進する酵素「サーチュイン」の働きを弱めることから、

グルカゴンがニコチンアミドの分解促進を介してサーチュイン活性化し、結果として寿命延長という生体に有利な作用を持つ可能性も浮かび上がった次第だ。

研究グループでは、今回の研究により、グルカゴンの働きを抑制する形で開発中の新しい糖尿病治療薬の効果と副作用を予測することにつながる成果を得られたとしている。

また、今後の糖尿病や代謝関連疾患、さらにカロリー制限による寿命延長効果に関連した研究において、グルカゴンの働きに注目する必要があると考えられるともコメントした。

(引用、ここまで)



私の長い考察をまとめると、

「グルカゴンはインスリンと協働して主に筋肉にエネルギーを利用させるためにブドウ糖やケトン体などのエネルギー源を準備させるホルモンで、

NADは全身のエネルギー産生システムにおける代謝をスムーズに動かすために必須の物質で、糖新生によって産生される割合が多い。」


ということができるのではないかと思いますが、

グルカゴンはそのNADの材料であるニコチンアミドを分解するのだというのです。

しかもニコチンアミドが長寿遺伝子としても有名なサーチュインの働きを弱めるということが分かっているので、

そのニコチンアミドを分解するグルカゴンが分泌されれば、結果的にサーチュインの働きが活性化して長寿につながる可能性が示唆されるというのです。


NADを補充するためにナイアシンのサプリメントを内服している方もいらっしゃると思いますので、これは一つ注意喚起の情報になりそうですが、

代謝をスムーズにするためにNADを補えば補うほどいい事ばかり、というわけではなさそうだということに注意をしておく必要があるかもしれません。

長寿遺伝子の発現は基本的には困難な状況に遭遇した時、それを克服できるようエピジェネティックな機序によって起こると考えられています。

NADがたくさん満たされているような状況は全然困難な状況ではないと判断されて、長寿遺伝子の働きが弱まるということなのでしょうか。

一方でグルカゴンが分泌されればサーチュインが活性化する一方で、グルカゴンが過剰に分泌されれば持続高血糖につながってしまうということもあるわけです。

またグルカゴンの欠損によって糖代謝は問題なくとも、アミノ酸代謝には大きな問題が出るということも記事の中で書かれています。

ところが、先日読んだ書籍「糖尿病はグルカゴンの反乱だった」では、グルカゴン受容体欠損マウスは正常マウスと見かけ上の発育は変わりはないという旨の記載がありました。

その点が私の納得のいかないところで、グルカゴンの欠損でアミノ酸代謝に異常が出るのであれば、身体の各部位で何らかの異常が出てきて然るべきなのです。

そのことは人間のアミノ酸代謝異常症でどんな症状が出るかということを考えてみても明らかだと思います。

だから私はグルカゴン受容体欠損マウスでは、例えば運動能力が低かったりするのではないかと踏んでいるのですが、残念ながらその真偽を確かめる情報に今の所アクセスすることができておりません。

読者の方でそのような情報についてご存知の方がいらっしゃれば御教示頂きたいところです。


いずれにしましても、NADを増やすのも欠点あり、グルカゴンを増やすのも欠点ありというのであれば、一体どうすればよいというのでしょうか。

こういう時に私の結論はシンプルです。「体調をバロメータに考える」、そして「なるべくもともと備わった自然のシステムを利用する」ということです。

おそらく体調がよい分には、全身の代謝システムはスムーズに回っています。

その時に生じているグルカゴンもNADも適量と考えてよいのではないかと思います。

ところがそれを「グルカゴンが悪い」という価値観の下にそれを強制的にブロックしたり、

「NADを増やした方が様々な代謝がよくなる」という価値観の下にそれをサプリメントで補い続けるようなことをしていると、

一時的には狙った効果が得られたとしても、その人為は自然のシステムにやがて歪みをかけてしまい、

思わぬところで足元をすくわれてしまう、ということにもなりかねません。

そもそも、自然のシステムに従って命を失うとすれば、それは「天命」というものです。

健康長寿は人類の永遠の夢かもしれませんが、天命よりも延ばそうとする行為は無理難題ではないかと私は思います。

結局私達はなるようにしかならない存在なのではないでしょうか。


だから私は与えられた命を精一杯生きられるように、

そしてその人生を後悔することなく生きられるように、

体調をバロメータ」とし、自然のシステムを重視する自然重視型医療を推進していきたいと思います。


たがしゅう
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コメント

非公開コメント
        

寿命は損益分岐点
この記事(論文)は、ずいぶん前に読みました。

そのころは本家の名古屋大学のサイトからPDFでダウンロードできたのですが、今はリンクがなくなっているようです。

そのころは、グルカゴンには興味がなく、ナイアシンについて調べているときにこの記事にたどり着いたのですが、そこには

ニコチンアミドは寿命延長を促進する酵素「サーチュイン」の働きを弱める

と書かれています。
ナイアシンの副作用は「長寿」と称し、ナイアシンの大量摂取を推奨している医師、グループがありますが、ここには全く逆のことが記載されています。
この論文が本当なら、その医師、グループがやっていることは一体、何なのかと非常に疑問に思いました。
この論文のニコチンアミド(ナイアシン)の見解は周知の事実なのでしょうか

たがしゅう先生の
そもそも、自然のシステムに従って命を失うとすれば、それは「天命」というものです。
は、私もまったくその通りといつも思っています。
例えば、ある栄養素を多量に摂取すれば、ある時期やある部位にはプラスの作用があるが、別の部位にはマイナスの作用がある場合が多いですが、その損益分岐点が、その人それぞれの寿命であると考えています。そこにも達していない場合だけ、いろいろな治療効果や栄養補給での効果があるのであり、それ以上にはならない、それがその人の寿命であると思っています。
Re: 寿命は損益分岐点
西村典彦 さん

コメント頂き有難うございます。

「車で早く楽に目的地に行ける代わりに運動能力が低下する」
「スーパーで惣菜が買える代わりに自分で料理するための高次脳機能が低下する」
「ビタミンで代謝が改善する代わりに、いざという時にビタミンを再利用する潜在能力が失われる」

いずれもトレードオフの関係を示しています。
これらを踏まえて自分にとって利益が最大で、損失が最小となる生き方を目指したいものですね。
ネタ元を探してみました
ここ一か月くらいの熱のこもった意見交換をみていましたが、あいにく私は「糖尿病はグルカゴンの反乱だった」という本を持っていませんので、限られた情報をもとに論文調査していました。

まず先生のブログ記事「グルカゴン熟考」に紹介されている「Unger教授の2011年の実験」のグルカゴン受容体欠損(Gcgr-/-)マウスについて、このブログ記事でも「正常マウスと見かけ上の発育は変わりはない」と書かれています。しかし元となるGellingらの論文をみると慎重に吟味した方がいい印象を受けました。(参考文献1)

彼らの論文の本文ではなくwebページに掲載されている情報ですが、野生型マウスとGcgr-/-マウスで8~27週まで記録した体重曲線をみると、Gcgr-/-雄マウスの体重増加曲線は野生型とほぼ一致したグラフでしたが、雌マウスのそれは、初め8週時点では一致しているものの徐々に差が現れ、12~22週は野生型を上回った凸なカーブを描き、その差の大きな箇所だと体重差は約1g程度あるように読み取れました。23~27週まではほぼ一致していました。

また生殖能力を”発育”の一部として捉えるなら、雄は問題ないようですが、雌は死産とか生まれて間もなく死亡する小柄な新生仔を出産すると本文に書かれているので、みかけ上の発育云々という内容はGcgr-/-マウスの雄に限ったことだという点に留意する必要があると思われます。

同じように、このブログ記事「結局自然に任せるしかない」で紹介されているモデル動物についても、関連論文等を読むうえで少し参考になると思われますので簡単に触れておきます。

名古屋大学大学院の林 良敬 教授らが作成したグルカゴン遺伝子欠損マウス(GCGKO)は、対象遺伝子を取り除くノックアウト(Knock-Out)という手法ではなく、ノックイン(Knock-In)という手法で作成されています。(参考文献2)

それはプログルカゴンをコードする塩基配列中に緑色蛍光タンパク (Green Fluorescent Protein, GFP)を組み込んだもので、転写翻訳されたポリペプチドからプロホルモン転換酵素1(prohormone convertase 1, Psck1)やプロホルモン転換酵素2(Psck2)で、それぞれグルカゴンやGLP-1などを作り出せない位置に組み込まれています。そのため遺伝子欠損を示す記号がマイナスではなく、gfp/+やgfp/gfpといったようにgfpと表記されています。

さて、この記事で取り上げられている2つ、NAD代謝、アミノ酸代謝について、元の論文で述べられている内容を紹介してみようと思います。(ちなみに私はプレスリリースを見ていません)

まずNAD代謝に関するところです。

マイナビニュース投稿記事の元になったWatanabeらの論文では、そのGCGKOマウスの肝臓において、糖新生に関わる酵素、ピルビン酸カルボキシラーゼ(PYCS)、ホスホエノールピルビン酸カルボキシナーゼ(PEPCK)、グルコース-6-リン酸脱リン酸化酵素(G6PC)の3個以外に、何らかの代謝酵素に発現量変化がみられるのか網羅的に探索してみたところ10個の代謝酵素でmRNAレベルの発現変化あったことを報告しています。(参考文献3)

その内訳は、アミノ酸代謝関連が6個、脂質代謝関連が3個、そして残る1つがニコチンアミド代謝に関わるニコチンアミドN-メチル基転移酵素(NNMT)であって、それぞれアミノ酸関連は減少、脂質代謝関連は増加、ニコチンアミド代謝は目立って減少していました。

このNNMTは、NAD消費酵素(SIRT1も含む)によって生成するニコチンアミドを再利用せず反応系外へ排泄してしまうために化学修飾する酵素です。そしてNAD消費酵素もまた多くの酵素と同様、その酵素活性の調節メカニズムの一つとして生成物阻害が明らかにされています。

ここまでのざっくりとした内容をもとに、グルカゴンが普通に分泌されていれば極端にNNMT発現量も減らないから、SIRT1によって生成されるニコチンアミドは反応系外へ排泄され、生成物阻害から逃れたSIRT1はその活性を取り戻すのではないかと考えたデイビー日高さんは投稿記事を書き、たがしゅう先生らはそれを素直に受け止めて混乱されていると想像しています

しかしWatanabeらの論文にはその続きも書かれています。

GCGKOマウスの肝臓ではNNMTのmRNA発現量、酵素活性、反応生成物であるN-メチルニコチンアミドは野生型よりも低く少なくなっていましたが、一方ではNAD消費酵素の基質となるNADや、NADP、NADPHの量は増えていたことが示され、考察ではさらに踏み込んで、GCGKOマウス肝SIRT1のmRNAもタンパクも、野生型と発現量に違いがみられなかったとdata not shownとして述べられています。

この研究ではGCGKOマウスでニコチンアミド代謝が滞っている可能性は確認できたものの詳細はまだ明らかになっておりません。そしてこの件につきましては現在も研究続行中らしいです。

次にアミノ酸代謝異常に関するところです。

GCGKOマウスの肝臓では、トリプトファンとフェニルアラニンを除く、多くのアミノ酸の濃度が高く、尿素サイクルに関わるアミノ酸濃度は目立って高かったこと、同様に血中でも同じような傾向が観察されたことを報告しています。

また「Unger教授の2011年の実験」だと思われるLeeらの報告の中でもGcgr-/-マウスが高アミノ酸血症を呈している結果が示されています。(参考文献4)

このモデル動物で見られるような二つの関係性、すなわちグルカゴン減少と血中アミノ酸濃度上昇、また逆のグルカゴン増加と血中アミノ酸濃度低下といった現象は、臨床例としても確認されているようです。個人的感想として考察等で紹介され印象的だったのはグルカゴン産生腫瘍でした。

たがしゅう先生はアミノ酸代謝異常なら運動機能障害が現れるのではないかと疑われていましたが、GCGKOマウスと似ている症例報告にも運動機能等の異常は書かれていませんでした。(参考文献5)

最後に、グルカゴンとアミノ酸の関係については、今年5月に開催された日本内分泌学会学術総会での林教授の講演レポートが、たいへんありがたいことに、株式会社コズミックコーポレーションのwebサイトで紹介されています。よろしければご覧になられてください。(https://www.cosmic-jpn.co.jp/

詳しくは参考文献6をご覧ください。




【参考文献】
1) R. W. Gelling, et al. “Lower blood glucose, hyperglucagonemia, and pancreatic α cell hyperplasia in glucagon receptor knockout mice.” Proc Natl Acad Sci U S A. 100(3), 1438-43. (2003). https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12552113

2) Yoshitaka Hayashi, et al. "Mice Deficient for Glucagon Gene-Derived Peptides Display Normoglycemia and Hyperplasia of Islet alpha-Cells But Not of Intestinal L-Cells." Mol Endocrinol. 23(12), 1990-9, (2009). https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19819987

3) Chika Watanabe,et al. "Remodeling of Hepatic Metabolism and Hyperaminoacidemia in Mice Deficient in Proglucagon-Derived Peptides." Diabetes. 61(1), 74–84, (2012). https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22187375

4) Young Lee,et al. "Glucagon receptor knockout prevents insulin-deficient type 1 diabetes in mice." Diabetes. 60(2), 391-7, (2011). https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21270251

5) 花沢 一芳, et al. "無症候性グルカゴン産生腫瘍の切除例." 日本臨床外科医学会雑誌. 57(7), 1696-1701, (1996). https://www.jstage.jst.go.jp/article/ringe1963/57/7/57_7_1696/_article/-char/ja

6) Yoshitaka Hayashi and Yusuke Seino. "Regulation of amino acid metabolism and α-cell proliferation by glucagon." J Diabetes Investig. 9(3), 464–472, (2018). https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29314731
Re: ネタ元を探してみました
ねずみ さん

大変丁寧な情報をご紹介頂き誠に有難うございます。

情報の解釈に注意を要する部分があるということですね。
私も頂いた情報になるべく当たり、自分なりに考察を深めていければと思います。

簡単ですが差し当たり御礼までに。今後とも何卒宜しくお願い申し上げます。
訂正とお詫び
御礼なんてもったいない、まことに恐縮いたします。

それを説明しているみたいでみっともない限りなのですが、間の抜けたミスがあることに気づきましたので、お詫びと訂正をさせていただきたいと思います。

林教授らのGCGKOマウスの簡単な説明の箇所です。

正確にはプロホルモン転換酵素1で切り出されるのがGLP-1、プロホルモン転換酵素2で切り出されるのがグルカゴンです。

あやまった意味に捉えられる書き方をしてしまい申し訳ございませんでした。

言葉のリズムなどを考えて表現を変えると、たちまち受け取られる意味が変わってしまうところにも、しっかり注意を払うべきでした。

スットコドッコイな私、恥ずかしかぁ。

Re: 訂正とお詫び
ねずみ さん

 御丁寧に有難うございます。

 グルカゴンの話、私の中でももう少し検証を進めていきたいと思います。
 今後とも何卒宜しくお願い申し上げます。